由吉林省肿瘤医院程颖教授领衔全国72家中心完成的ETER701研究取得令人鼓舞的疗效，该研究的学术论文“Benmelstobart, anlotinib and chemotherapy in extensive-stage small-cell lung cancer: a randomised phase 3 trial”于2024年7月11日在国际权威医学期刊《Nature Medicine》在线发表。本次是继2023年世界肺癌大会（WCLC）首度公布数据后再登国际舞台，进一步展现了贝莫苏拜单抗联合安罗替尼及化疗在广泛期小细胞肺癌领域的卓越疗效和可控的安全性，为这部分患者带来了新的希望。本期特邀吉林省肿瘤医院程颖教授接受专访，解密“贝莫苏拜单抗联合安罗替尼和化疗一线治疗ES-SCLC的随机、双盲、III期临床研究”研究背后的故事。
专家简介
程颖 教授
吉林省肿瘤医院
一级教授，博士研究生导师，博士后工作站导师
享受国务院特殊津贴，卫生部突出贡献中青年专家
吉林省肿瘤医院 恶性肿瘤临床研究一体化诊疗中心 主任
吉林省癌症中心主任
中国临床肿瘤学会（CSCO) 副理事长
国际肺癌联盟（IASLC）罕见肿瘤专委会委员
CSCO小细胞肺癌专业委员会主任委员
CSCO临床研究专家委员会候任主任委员
中国抗癌协会肺癌专业委员会候任主任委员
CSCO非小细胞肺癌专业委员会副主任委员
中华医学会肿瘤学分会肺癌专委会副主任委员
中国医师协会肿瘤多学科诊疗专委会副主任委员
2023年临床医学领域“全球高被引科学家”
研究设计初衷
由您主导的ETER701研究，2023 WCLC首度亮相国际舞台即受到国内外研究者/专家的广泛关注，创新的四药联合模式彰显了中国智慧与力量，请您谈谈这项研究设计的初衷？
SCLC约占所有肺癌的15%~20%，绝大多数患者有吸烟史。SCLC恶性程度高，属于高级别的肺神经内分泌瘤，肿瘤倍增时间短，具有增殖快，侵袭性强，转移发生早的特点，诊断时大约70%的患者已经出现远处转移，处于疾病广泛期1。而且SCLC是一类高度异质性的肿瘤，具有复杂的肿瘤微环境，多数SCLC表现为缺少免疫细胞浸润、PD-L1低表达的“冷肿瘤”，同时SCLC也是一种高度血管化的肿瘤，尽管最初对放化疗高度敏感，但是绝大多数患者在1年内复发，预后非常差。传统化疗带给广泛期SCLC（ES-SCLC）患者的生存仅有8~10个月左右2，5年生存率仅2%，SCLC是临床公认的难治性肿瘤。
如何提高SCLC的生存，改善患者的生活质量是我们一直追求的目标。从最初寻找高效低毒的化疗药物，到化疗药物理想剂量、最佳化疗方案的选择等方面进行了一系列探索，但几十年来没有取得突破。免疫治疗作为继靶向治疗后的又一次革命，也为SCLC带来希望。2018年国际第一项免疫治疗小细胞肺癌的研究IMpower133研究3首次证实PD-L1抑制剂阿替利珠单抗联合化疗可以显著改善ES-SCLC的生存，在SCLC治疗史上具有里程碑式的重要意义。随后CASPIAN研究4证实了另一款PD-L1抑制剂度伐利尤单抗联合化疗同样可以给ES-SCLC带来生存获益。为了解决PD-L1抑制剂是否能够为中国ES-SCLC带来获益，我们牵头开展了CAPSTONE-1研究5，首次证实了阿得贝利单抗联合化疗可以改善中国ES-SCLC的生存，成为第一个在中国上市治疗SCLC的国产PD-L1抑制剂。在PD-L1抑制剂大获成功的同时，PD-1抑制剂在SCLC领域的研究却不尽人意，PD-1抑制剂帕博利珠单抗在ES-SCLC一线治疗的KEYNOTE604研究6意外折戟，PD-1抑制剂能否为SCLC带来获益成为倍感困惑的问题。我们也考虑到KEYNOTE604研究失败的一些因素，因此，我们牵头开展了ASTRUM-005研究7， PD-1抑制剂斯鲁利单抗联合化疗一线治疗ES-SCLC的国际多中心III期研究，这项研究首次证实PD-1抑制剂联合化疗为SCLC带来生存获益，研究结果发表在《JAMA》杂志，受到国际同行的一致认可。随后我们进行了RATIONALE-312研究8和EXTENTORCH研究9，进一步证实了PD-1抑制剂在SCLC的疗效，这些药物也相继在中国获批上市，成为SCLC诊疗指南的治疗推荐，满足了中国ES-SCLC的一线治疗有效性、安全性、适用性、可及性、经济性全方位需求，有效的提升了中国SCLC患者的生存状态。
尽管免疫联合化疗为SCLC这样的顽疾带来了历史性突破，但生存仅改善2~4个月左右，不能满足患者改善生存的迫切需要，我们思考如何能让SCLC实现更大的突破。国际上探索了在免疫联合化疗的基础上增加CTLA-4抑制剂或TIGIT抑制剂，然而都没有获得阳性结果。安罗替尼作为我国自主研发的小分子TKI药物，对VEGFR1-3、PDGFR、FGFR和c-Kit均显示了很强的抑制活性。我们前期开展的ALTER1202研究10发现安罗替尼单药后线治疗可以显著改善SCLC患者的PFS和OS，并展现了良好的安全性和耐受性。2019年安罗替尼也获批用于三线及三线以上治疗SCLC，填补了中国SCLC患者后线治疗无药可用的空白。我们考虑到SCLC免疫冷肿瘤和富集异常血管的特征，免疫联合抗血管生成治疗通过对SCLC肿瘤微环境的双重调控，可能发挥更好的疗效。在这样的背景下，我们大胆、原创、颠覆式设计了ETER701研究11，采用免疫、小分子抗血管生成、标准含铂化疗四药联合的一线治疗的创新模式，选择安罗替尼联合PD-L1抑制剂贝莫苏拜单抗和化疗作为试验组，期望实现ES-SCLC一线治疗更大的突破，由于当时还没有专门针对中国ES-SCLC免疫一线治疗的研究公布结果，中国也没有免疫药物在SCLC领域获批，所以仍然选择了标准化疗作为对照组。ETER701研究不仅关注了临床研究的金标准OS，也兼顾了有非常重要临床意义的PFS，采用有更高统计学要求的PFS和OS的双终点的设计。
总的来说，ETER701研究的初衷在于通过创新的四药联合模式，为广泛期小细胞肺癌患者带来更好的疗效和生存希望，为全球肺癌治疗事业贡献更多的中国智慧和力量。
研究结果
ETER701研究是贝莫苏拜单抗获批ES-SCLC一线治疗适应证的关键性研究，本次该研究结果荣登国际顶尖期刊《Nature Medicine》，请您谈谈这项研究的主要研究结果及其对ES-SCLC治疗现状可能产生哪些改变或影响？
ETER701是贝莫苏拜单抗+安罗替尼+化疗一线治疗ES-SCLC的随机、双盲、III期临床研究11，自2020年3月到2021年12月纳入了来自中国72家研究中心的738例患者。《Nature Medicine》报告了首次期中分析结果，经过中位14.0个月随访，研究发现四药组和标准化疗组中位的PFS分别为6.9个月和4.2个月，四药治疗中位的PFS突破了既往研究PFS的瓶颈，降低了68%的疾病进展风险。两组中位的OS分别为19.3个月和11.9个月，与对照组相比，四药治疗让ES-SCLC的OS延长了7.4个月，降低38%的死亡风险，超越了现有ES-SCLC免疫一线治疗研究中OS的获益。在ORR方面四药治疗达到81.3%，对照组为66.8%，明显优于对照组。四药治疗的安全性也是医生和患者非常关注的，研究发现≥3级的TRAEs在四药治疗组略高于对照组，四药治疗在减量、治疗中断、终止治疗的发生率更高，其中由于贝莫苏拜单抗/安罗替尼导致的减量和治疗中断的发生率仅约8.5%，安罗替尼相关AE导致的治疗终止仅1.2%，而且没有不可预期的安全性信号，安全性可控。研究证实了对于具有复杂肿瘤微环境的SCLC，针对肿瘤微环境和肿瘤细胞多维度的治疗可以带来更加持久的获益。
ETER701研究是免疫联合化疗的基础上增加多靶点抗血管生成药物这种新的治疗模式在ES-SCLC的首次成功，免疫和多靶点抗血管生成药物安罗替尼联合化疗也让ES-SCLC的OS达到近20个月，获得了目前为止III期 研究ES-SCLC一线治疗历史最长的PFS和OS，同时四药联合模式在安全性方面显示出良好的耐受性。ETER701研究实现了ES-SCLC一线治疗革命性突破，展现了卓越的近期疗效和远期疗效，今年5月NMPA批准了贝莫苏拜单抗联合安罗替尼和化疗一线治疗ES-SCLC的适应症，四药方案为ES-SCLC一线治疗提供了更好的新选择。
未来展望
作为我国SCLC领域的引领者，在您看来，未来有哪些值得关注或具有探索潜力的研究方向以进一步改善SCLC患者生存？
ETER701研究的成功将推动SCLC治疗新策略的进一步探索，免疫微环境和肿瘤血管生成双重调控，也成为SCLC研究的热点。同时靶向免疫和血管生成的双特异性抗体PM8002,AK112能够缩短免疫细胞与肿瘤细胞的物理距离，实现对肿瘤细胞更精准打击，同时毒性更低，联合化疗成为SCLC非常有前景的研究方向。ETER701研究结果也提示免疫联合化疗治疗模式的疗效仍然有提升的空间，联合胸部放疗和新的联合策略是值得探索的方向。免疫治疗不仅在广泛期小细胞肺癌实现了突破，今年度伐利尤单抗免疫巩固治疗LS-SCLC的III期研究—ADRIATIC研究成为小细胞肺癌领域的又一里程碑，让LS-SCLC的治疗实现历史性进步，围术期免疫治疗能否为更多的SCLC创造手术治疗机会，带来更多的获益也是新的研究领域。
随着新药的不断涌现，靶向DLL3的T细胞连接器，针对B7-H3的ADC在 SCLC的初步研究结果也非常振奋人心，这些创新药物正在从复发SCLC向ES-SCLC一线、维持治疗以及局限期SCLC的治疗迈进，让我们看到SCLC的治疗选择将会有更多更好的可能。近年来，MRD实现了对早期、局部晚期以及晚期NSCLC的治疗决策指导，通过MRD的动态监测，预测患者的治疗反应和预后，为SCLC制定更加个性化的治疗方案也将成为重要的研究方向。
SCLC治疗真正实现突破需要基础研究的探索，我们探索了巨噬细胞、NK细胞对SCLC免疫治疗的影响，也深入研究了PARP抑制剂、ATR抑制剂、Aurora抑制剂、多靶点TKI在SCLC的作用机制，我们采用单细胞测序、基因组测序和转录组测序，通过比较治疗前后SCLC患者肿瘤组织、循环肿瘤细胞和循环肿瘤DNA的多组学分子表型分析，揭示了SCLC化疗反应和耐药的潜在机制。我们正在进行SCLC多组学研究来阐释肿瘤生态环境调控机制，探索小细胞肺癌适应性治疗策略，实现SCLC个体化精准治疗，让SCLC患者的生存实现更大的飞跃。
